Генетика целиакии

Материал из Glutenlife
Перейти к: навигация, поиск

Считается, что целиакия - полифакториальная болезнь: для её возникновения и проявления нужен более, чем один генетический фактор.

Почти все пациенты имеют HLA-DQ2 (или реже HLA-DQ8) вариант аллели. Однако около 20-30% людей, не страдающих от целиакии, унаследовали HLA-DQ2 аллель. Из этого следует, что для развития болезни необходимы какие-то другие факторы. Кроме того, примерно у 5% людей, не имеющих ни гена DQ2, ни гена DQ8, все равно развивается болезнь.

У подавляющего большинства людей, болеющих целиакией, есть один из двух типов HLA-DQ. HLA-DQ входит во второй класс антигенов-рецепторов главного комплекса гистосовместимости, другим названием которого является человеческий лейкоцитарный антиген. Гены этой системы отвечают за то, что бы иммунная система различала "свои" и "чужие" клетки. Ген, нарушение деятельности которого вызывает целиакию, расположенный на коротком плече шестой хромосомы и называется CELIAC1.

Существует семь вариантов HLA-DQ (DQ2 и DQ4-DQ9). Более 95% больных целиакией имеют наследственную изоформу DQ2 или DQ8. Причина, почему эти гены повышают риск возникновения целиакии, заключаются в том, что рецепторы этих генов образуют с пептидами глиадина более сильную связь, чем другие представляющие антиген рецепторы. То есть, вероятно, что именно эти формы рецептора, активируют Т-лимфоциты и, соответственно, аутоиммунный процесс.

Большинство людей с целиакией являются носителями двух генов гаплотипа HLA-DQ2, относящихся к гаплотипу DQ2.5. Этот гаплотип состоит из двух смежных аллелей гена DQA1 * 0501 и DQB1 * 0201, кодирующих две субъединицы, DQ α5 и DQ β2. У большинства людей, эта DQ2.5 изоформа кодируется одной из двух копий 6 хромосомы, унаследованных от родителей. Большинство больных целиакией наследуют только одну копию гаплотипа DQ2.5, а некоторые наследуют его от обоих родителей. У последних риск возникновения целиакии особенно высок; они также более склонны к появлению различных осложнений.

Некоторые люди наследуют DQ2.5 от одного из родителей и часть гаплотипа (DQB1 * 02 или DQA1 * 05) от другого, в следствии чего у них повышается риск развития целиакии. В более редких случаях люди наследуют DQA1 * 05 аллель от одного из родителей и DQB1 * 02 от другого. Это явление называется транс-гаплотипной ассоциацией. Риск возникновения заболевания у этих людей такой же, что и у тех, кто наследует копию 6 хромосомы с DQ2.5 гаплотипом, однако в этом случае болезнь не считается семейной. Среди 6% больных жителей Европы, не имеющих либо DQ2.5 (цис или транс), либо DQ8 (кодируемый гаплотипом DQA1 * 03: DQB1 * 0302), 4% имеют изоформу DQ2.2, а у 2%, отсутствует DQ2 или DQ8.

Распространенность этих генов зависит от географического положения. DQ2.5 очень распространен среди народов Северной и Западной Европы (чаще всего среди басков и ирландцев), части населения Африки и Индии. Но эти гены вообще не встречаются в странах, находящихся в на западе Тихого океана. DQ8 более распространен, чем DQ2.5. Он чаще встречается среди жителей Южной и Центральной Америки; около 90% американских индейцев являются носителями DQ8, поэтому можно говорить о наличии у них целиакического фенотипа.

О наличии других генетических факторов, вызывающих целиакию довольно часто сообщают и сегодня, однако частота их появления также зависит от географического расположения. Только локусы HLA-DQ встречаются почти у всех людей. Многие из локусов, как оказалось, связаны с другими аутоиммунными заболеваниями. Один ген - LPP (lipoma-preferred partner gene) участвует в адгезии внеклеточного матрикса на поверхности клеток, а несколько измененная его вариация (SNP = rs1464510) увеличивает риск развития целиакии примерно на 30%. Этот ген часто является причиной заболевания у многих людей из Европы и США.

Распространенность у сегодняшних людей CD генотипов не полностью изучена. С учетом особенностей заболевания и его сильного фактора наследственности, можно было бы ожидать, что генотипы перенесут негативный отбор и будут отсутствовать в обществах, где очень долго практикуется сельское хозяйство. Однако сейчас стало ясно, что это не так; напротив, есть свидетельства положительного отбора CD генотипов. Есть подозрение, что некоторые из них, возможно, были полезны, так как предоставили защиту от бактериальных инфекций.